H-FLOW全自動(dòng)加氫反應儀在吡啶類(lèi)化合物還原反應中的應用

吡啶類(lèi)化合物的還原產(chǎn)物都是重要的藥物中間體，廣泛用于制備局部麻醉藥、止痛藥、殺菌劑等，同時(shí)也是重要的化工原料。目前，制備哌啶衍生物的還原產(chǎn)物主要采用催化加氫的方式來(lái)實(shí)現。

吡啶類(lèi)化合物的催化加氫過(guò)程通常都是在反應釜中進(jìn)行的。相對于烯、醛等化合物，它們的加氫反應要困難得多，并且反應選擇性較差，易于生成副產(chǎn)物。同其它含氮雜環(huán)化合物一樣，由于吡啶的加氫產(chǎn)物哌啶與金屬催化劑具有較強的配位作用，使得產(chǎn)物難以快速脫附，導致金屬催化劑中毒而快速失活。芳環(huán)氫化主要分為均相催化加氫和非均相催化加氫，具有高活性的均相催化劑并不多見(jiàn)，并且這些均相催化劑不太穩定，難以從反應產(chǎn)物中分離出去，也不容易回收使用。目前常用的催化劑是雷尼鎳催化劑，盡管它的價(jià)格相對便宜，但它的安全性較差，對反應條件的要求比較苛刻，需要在高溫、高壓下進(jìn)行反應。

H-FLOW全自動(dòng)加氫反應儀是基于流動(dòng)化學(xué)加氫技術(shù)和微反應器技術(shù)而開(kāi)發(fā)設計的，能夠完美解決常規工藝遇到的問(wèn)題。它的傳質(zhì)系數是傳統反應釜的上百倍，大大縮短了反應時(shí)間，提高了反應效率。催化劑可以裝填在反應柱內，原料流過(guò)催化劑后即反應*，相對溫和的反應條件延長(cháng)了催化劑的使用壽命，減少了催化劑的更換，操作更加簡(jiǎn)便，過(guò)程更加安全。H-FLOW是實(shí)現吡啶類(lèi)化合物還原反應工藝更為綠色、高效、安全的新設備。

反應案例1-吡啶類(lèi)化合物的連續化加氫反應

吡啶類(lèi)化合物在加氫反應中通常采用間歇式反應方式，由于吡啶環(huán)的芳香特性，這類(lèi)化合物往往需要較高的H₂壓力，同時(shí)還需要提高溫度和延長(cháng)反應時(shí)間。研究者以吡啶-2-甲酸加氫生成2-哌啶甲酸為例，將間歇式反應條件與在微反應器內連續化加氫的反應條件進(jìn)行比較。

在間歇式反應中，研究者們選用乙醇作溶劑，H₂壓力25 bar，125℃下連續攪拌1 h才可以轉化完，有時(shí)甚至需要微波進(jìn)行輔助反應。由于微反應器具有較高的傳質(zhì)效率，反應時(shí)間大大縮短，反應條件變得更加溫和。如圖（a）所示，研究者選用水做溶劑，Pd/C做催化劑，反應物濃度0.1 M，液體流速0.5 mL/min，氫氣壓力1 bar，80℃下進(jìn)行反應，產(chǎn)率達到97%，與間歇式反應方式相比，它是一種更加高效安全的方式。

圖（a）吡啶-2-甲酸在微反應器內的連續化加氫反應

微反應器內發(fā)生的反應還具有通用性。如表（1）所示，研究者使用微反應器對一系列吡啶類(lèi)化合物進(jìn)行了連續化加氫反應。他們選用醋酸做溶劑，因為質(zhì)子化作用不僅能促進(jìn)吡啶進(jìn)行加氫反應，而且還抑制了產(chǎn)物對催化劑的毒害。原料濃度為0.05 M，液體流速0.5 mL/min，H₂壓力為30-90 bar，反應溫度為60-80℃，嘗試了Pd，Pt，Rh這幾種不同的金屬催化劑。研究者發(fā)現在微反應器內選取合適的反應條件后，它們的轉化率都在99%以上。與間歇式反應方式相比，它能夠實(shí)現反應條件的快速篩選，操作簡(jiǎn)單，大大減少了時(shí)間成本。不需要較強的反應條件就能獲得較高的轉化率，說(shuō)明使用微反應進(jìn)行反應具有本質(zhì)的安全性。

表（1）吡啶類(lèi)化合物在微反應器內的連續化加氫反應

反應案例2-常用中間體4-苯基哌啶的連續化加氫反應

4-苯基吡啶（4PhPy）及其衍生物是重要的有機合成中間體。如圖（b）所示，4-苯基吡啶加氫會(huì )生成兩種主要產(chǎn)物，分別是4-苯基哌啶（4PhPip）和4-環(huán)己基吡啶（4CyPy），他們會(huì )進(jìn)一步加氫生成4-環(huán)己基哌啶（4CyPip）。因為這個(gè)反應較難發(fā)生，且反應產(chǎn)物較多，所以我們要選取合適的反應方式，要把控反應路徑的選擇。

圖（b）4-苯基吡啶的催化加氫反應路徑

研究者比較了間歇式反應方式和在微反應器內的反應。如表（2）所示，首先在反應釜中進(jìn)行篩選，選用乙酸乙酯作溶劑，原料濃度0.5 M，反應溫度80℃，H₂壓力30 bar，催化劑選用5 wt%的Rh，Pd，Ru，Pt這幾種不同的金屬。從表中看到，它們都需要長(cháng)時(shí)間的反應，甚至達到了幾十個(gè)小時(shí)。它們的轉化率較低，都沒(méi)有超過(guò)50%。目標產(chǎn)物4-苯基哌啶的選擇性良好，但仍然有10%以上的其它副產(chǎn)物。

表（2）4-苯基吡啶在反應釜中的加氫反應

為了使4-苯基吡啶的加氫工藝順利進(jìn)行，研究者選擇在微反應器內進(jìn)行反應。他們使用乙酸乙酯作溶劑，原料濃度0.1 M，液體流速0.5 mL/min，反應溫度110℃，H₂壓力30 bar，氣體流速26 mL/min，10 wt%的Pd/C作催化劑進(jìn)行反應，終4-苯基吡啶的轉化率達到92%，4-苯基哌啶的選擇性達到93%。

在微反應器內進(jìn)行的反應都具有較高的傳質(zhì)效率，反應液從系統入口到出口，整個(gè)過(guò)程不超過(guò)10 min，大大縮短了反應時(shí)間。如圖（c）所示，研究者又進(jìn)行了長(cháng)時(shí)間不間斷的反應。連續運行120 min后，4-苯基吡啶的轉化率在前60 min內下降了7%，然后在接下來(lái)時(shí)間內轉化率保持不變，目標產(chǎn)物的選擇性從93%少量增加到95%。由于在微反應器內采用的是平推流反應模式，產(chǎn)物能夠快速的脫附并與催化劑分開(kāi)，減少了吡啶和芳香族化合物對催化劑的毒害作用。

圖（c）4-苯基吡啶在微反應器內連續反應120 min的加氫反應

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實(shí)驗總結

H-FLOW全自動(dòng)加氫反應儀是更加智能便捷的微反應器系統，它能夠使加氫反應更加安全、穩定。H-FLOW適用于各種吡啶類(lèi)化合物的連續化加氫反應，我們將催化劑固定在反應柱內，可以快速地篩選條件，產(chǎn)物能夠迅速的脫附，避免了對催化劑的毒害作用，減少了催化劑的更換和分離操作。它具有較高的傳質(zhì)效率，與間歇式反應器相比，它的反應條件更加溫和，反應時(shí)間大大縮減，操作更加簡(jiǎn)單也更加安全。是實(shí)現吡啶類(lèi)化合物還原反應工藝更為綠色、高效、安全的新設備。